新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄結合了新的趨勢及熱點理念，比如基于風險-質量風險管理要貫穿系統(tǒng)生命周期全過程；基于科學-對流程和產品充分理解；采用軟件分級管理的策略；基于質量體系-有效質量體系下實施計算機化系統(tǒng)（及電子數(shù)據）管理；基于生命周期-在整個生命周期內保持計算機化系統(tǒng)驗證受控狀態(tài)等。其也包含了制藥工程協(xié)會（IS）GAMP5良好自動化生產實踐指南中的一些知識觀點：軟件分級管理、供應商審計、物理的和邏輯的防護、權限管理、審計跟蹤、電子數(shù)據的備份與恢復、應急及突發(fā)事件管理等。以下筆者對新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄主要部分進行解析。
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內容解析
　　范圍 *條。描述了本附錄的適用范圍：適用于在藥品生產質量管理過程中應用的計算機化系統(tǒng)，同時明確了系統(tǒng)“由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能”。按照藥品認證合作組織（PIC/S）在GxP環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)合規(guī)實踐指南（PI011-3指南）的定義，計算機化系統(tǒng)由計算機系統(tǒng)和被其控制的功能或流程組成。
　　原則 第二條、第三條和第四條。主要描述了對于風險管理和供應商管理兩個方面的要求。
　　對于風險管理，一方面是整個生命周期要實施風險管理；另一方面是驗證的范圍和程度要基于風險評估的結果來確定。
　　對于供應商管理，需要制定相應規(guī)程，要有明確的協(xié)議來明確供應商及制藥企業(yè)雙方職責，以及需要基于風險評估的結果開展供應商審計并形成文件化的記錄。
　　人員 第五條。該章節(jié)強調了在系統(tǒng)驗證、使用、維護、管理過程中各職能部門人員的緊密配合，并要求明確各自權限和職責；人員要接受相應培訓以適合其崗位工作，且對實施培訓和指導工作的人員提出了要求：“確保有適當?shù)膶I(yè)人員……”
　　驗證 第六條。應用程序的驗證與基礎架構的確認實際上是按照軟件分類的原則（可參考IS GAMP5）實施不同生命周期驗證活動。其實也是采用風險管理的理念，即軟硬件類別不同導致其系統(tǒng)復雜性和新穎性帶來的風險不同，使得驗證的程度（或深度）不同——采用基于科學的風險評估來確認計算機化系統(tǒng)確認驗證的范圍和程度（比如通過GxP關鍵性評估確定驗證的范圍，通過功能性風險評估確定驗證的程度）；確保整個生命周期內系統(tǒng)處于驗證的受控狀態(tài)（可供參考的方法是在系統(tǒng)運行維護階段遵循變更和配置管理，以及安全管理、對系統(tǒng)實施定期評估等）。
　　第九條。確認驗證過程中，在系統(tǒng)數(shù)據出現(xiàn)轉換及遷移情況時需確認數(shù)據的值及意義沒有改變（比如發(fā)酵罐PLC設備將罐壓數(shù)據通過通訊協(xié)議轉移至集散控制系統(tǒng)DCS，則在對DCS系統(tǒng)進行OQ檢查時需要確認二者數(shù)值的*性）。
　　系統(tǒng) 第十條。對安裝計算機化系統(tǒng)的物理環(huán)境作出規(guī)定，制藥企業(yè)制定清潔確證和用戶需求說明（URS）和進行系統(tǒng)設計時需要將其考慮進去，安裝確認（IQ）中要對系統(tǒng)的安裝位置進行確認，保證系統(tǒng)的安裝環(huán)境是不受外來因素干擾的。
　　第十一條。對關鍵系統(tǒng)的技術資料提出需求（比如功能說明、硬件設計說明、軟件設計說明、電路圖、網絡結構圖等），這些技術資料要及時更新，保證和實際狀態(tài)*。
　　第十三條。針對軟件的全面測試，根據軟件級別的不同，其測試程度也不同（比如針對五類軟件系統(tǒng)的源代碼審核和模塊測試，針對四類軟件系統(tǒng)的配置測試，然后是基于“黑盒”的功能測試、需求測試，以及包括結合實際工藝或流程的性能測試程度都不同）。
　　第十四條。對系統(tǒng)的訪問權限控制提出要求，并且要求制定規(guī)程定期檢查授權的使用、變更與取消。值得一提的是，也許出于國內實際情況考慮，新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄做出了硬件不足軟件補的讓步——“對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄及相關物理隔離手段，保證只有經許可的人員方能進行操作”。需要注意的是，EU和FDA并沒有類似要求。并且大部分企業(yè)目前不存在由于硬性缺陷問題而面臨制定規(guī)程進行有效管理的問題。
　　第十五條。對人工輸入數(shù)據的準確性提出復核要求，復核的方式可以是另外的操作人員或者是經過驗證的電子方式（比如經過驗證的稱量配料系統(tǒng)通過報警提示能夠完成“超重”、“欠重”、“批號錯誤”、“忘記去皮”等關鍵信息復核，則崗位無需配備另一名用于復核的操作人員；再比如數(shù)據輸入的有效性符合如下要求：對范圍和小數(shù)點位數(shù)進行限制，超出范圍和有效位數(shù)的數(shù)據無法輸入）。
　　第十六條。對審計跟蹤提出要求（根據“風險評估的結果來考慮”給系統(tǒng)加入此功能），注意“每次修改已輸入的關鍵數(shù)據均應當經過批準，并應當記錄更改數(shù)據的理由”，其中記錄更改數(shù)據的理由容易被制藥企業(yè)忽視。
　　第十七條。對計算機化系統(tǒng)的變更做出詳細規(guī)定。制藥企業(yè)應制定針對計算機化系統(tǒng)的變更管理規(guī)程，并按照既定的規(guī)程實施變更活動。如果第十四條“存在硬性缺陷”，則此條其實是無法實現(xiàn)的。
　　第十八條。對于記錄的形式（電子的、物理的或者混合的）做出說明。其中，“應當有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據為主數(shù)據還是以紙質打印文稿為主數(shù)據”易被藥企忽視。需要注意的是，企業(yè)采用從計算機化系統(tǒng)“謄抄”紙質版數(shù)據支持報告放行的做法，并不能規(guī)避對“電子記錄”的監(jiān)管要求，此時紙質數(shù)據和電子數(shù)據的*性也是檢查員關注的重點，這也涉及數(shù)據完整問題。
　　第十九條。對于采用電子數(shù)據作為主數(shù)據的情況提出管理要求，包括不限于：電子數(shù)據要能打印成清晰易懂的物理文稿（即一般人可讀的物理文件）；物理或電子的方式儲存以及定期檢查可讀性和完整性；起草備份恢復規(guī)程按照記錄的既定時限要求進行數(shù)據的備份管理等。
　　第二十條和第二十一條。對制定應急方案、制定故障處理規(guī)程、實施糾正預防措施提出要求?？蓞⒖糏S GAMP5的附錄O4“突發(fā)事件管理”和附錄O10“業(yè)務連續(xù)性管理”。
　　第二十二條。對采用計算機化系統(tǒng)進行產品放行的情形作出明確規(guī)定。這其實就是前面提及的“審計跟蹤”在產品放行環(huán)節(jié)的一個特定應用而已。此過程應通過使用電子簽名來實現(xiàn)。而在此方面EU比我國要求要嚴格。
　　第二十三條。對電子數(shù)據可采用電子簽名的做法及其要求作出說明，“電子簽名應當遵循相應法律法規(guī)的要求”。對于制藥領域可供借鑒的相關法規(guī)，一般均采用美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11條款（21CFR Part11），此標準之下FDA將認為電子記錄、電子簽名和在電子記錄上的手簽名是可信賴的、可靠的且通常等同于紙質記錄和在紙上的手寫簽名。
　　術語 第二十四條。對電子簽名、電子數(shù)據、數(shù)據審計追蹤、數(shù)據完整性等七個術語進行了詮釋。
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影響
　　隨著工業(yè)自動化、信息化在制藥領域的發(fā)展，越來越多的企業(yè)開始嘗試采用DCS、企業(yè)資源計劃（ERP）、生產執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）等工藝控制、數(shù)據管理或流程管理系統(tǒng)進行企業(yè)資源、流程、數(shù)據的高效整合和優(yōu)化，實現(xiàn)“少人化”、“無紙化”生產、辦公及管理。對于如何有效管理這些計算機化系統(tǒng)，使其在給藥企帶來便利的同時，又不會引起對患者安全、產品質量和數(shù)據完整性的GMP風險，在此之前的中國GMP法規(guī)中并沒有有效的約束或指導。
　　新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄的正式頒布及實施，將國內GMP對計算機化系統(tǒng)的監(jiān)管空白。由于國內制藥領域（不管是監(jiān)管層還是制藥企業(yè)）對計算機化系統(tǒng)管理認知起步相對較晚，因此該附錄的正式頒布并實施將整體提升和加強國內制藥企業(yè)對于計算機化系統(tǒng)（以及電子數(shù)據）的管理水平，降低計算機化系統(tǒng)導致的質量管理風險。但同時，對于監(jiān)管機構以及大部分之前沒有認證經驗的藥企來說，全新的監(jiān)管要求勢必帶來以下挑戰(zhàn)：
　　某些老舊的計算機化系統(tǒng)存在硬性缺陷導致無法合規(guī)合用，系統(tǒng)升級改造困難（或根本找不到原來的軟件商來實施升級改造）；
　　檢查員、藥企人員、供應商（或第三方）的知識、能力、經驗及技能水平不能適應新的法規(guī)需求，無法進行其職責范圍的活動（如實施GMP檢查、實施GMP生產或檢驗活動、實施計算機化系統(tǒng)的設計建造及確認驗證活動）；
　　如何有效搭建計算機化系統(tǒng)（及數(shù)據完整性）管理體系，如何按照既定的管理規(guī)程在整個系統(tǒng)生命周期內去有效地實施管理，也將是制藥企業(yè)質量管理人員所面臨的困難；
　　對于采用基于科學和風險的方法有效實施計算機化系統(tǒng)驗證，以及在系統(tǒng)使用過程中維護其驗證的受控狀態(tài)，多數(shù)制藥企業(yè)也會顯得捉襟見肘。
　

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新修訂藥品GMP附錄《確認與驗證》（簡稱新修訂《確認與驗證》附錄）于5月26日發(fā)布，并將于2015年12月1日正式生效實施。在新修訂《確認與驗證》附錄中，頻頻出現(xiàn)的“風險評估”、“生命周期”、“持續(xù)監(jiān)控”等熱點詞匯，均響應了GMP相關法規(guī)指南的理念及要求。以下，筆者針對新修訂《確認與驗證》附錄主要章節(jié)的內容及其對企業(yè)產生的影響進行分析，以幫助企業(yè)加深認識，推動其貫徹實施。
　　內容分析
　　*章范圍 本章中提到的新修訂《確認與驗證》附錄的范圍是“藥品生產質量管理過程中”的所有確認與驗證活動。按照人用藥協(xié)調委員會（ICH）Q10 制藥質量體系模型圖來說，GMP的范圍涵蓋了技術轉移、商業(yè)化生產和產品退市三個階段，本附錄的范圍也涵蓋了產品生命周期中的技術轉移、商業(yè)化生產和產品退市三個階段。
　　本章中提到的“所有確認與驗證活動”，包含了新修訂藥品GMP第七章確認與驗證中提及的“廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法”等確認與驗證活動。
　　第二章原則 本章中提到的“確認和驗證的范圍和程度應根據風險評估的結果確認”的說法，在新修訂藥品GMP第138條中有相關描述，國內藥企已有較好的風險意識和一定的認識基礎。當然，對于時刻變化的風險，需持續(xù)監(jiān)控與評估。
　　藥企應重點關注本章中的“確認與驗證應當貫穿于產品生命周期的全過程”的要求。產品的生命周期包括產品開發(fā)、技術轉移、商業(yè)化生產與產品退市。如何將確認與驗證活動貫穿于產品的生命周期，將是企業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)。企業(yè)在執(zhí)行這部分內容時，可分別考慮各系統(tǒng)生命周期中的確認和驗證活動，如設備確認、公用工程驗證、工藝驗證、清潔驗證等。
　　第三章驗證總計劃 驗證總計劃(VMP)是公司驗證體系的綱領性文件，它要對整個驗證程序、組織結構、內容和計劃進行全面安排。
　　本章要求，“大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃”。如果是大型項目，如建造多個新廠房等，的辦法是為每個新廠房單獨編寫一份驗證總計劃。因為一個大型項目包含若干建筑，由于工程進度、廠房功能不同，只編制一份驗證總計劃不能清晰描述出所有驗證活動，可能會導致驗證活動缺乏針對性和指導性。對于小型項目，可以編制一份驗證總計劃，將所有驗證活動整合在一起。
　　第四章文件 本章提到“供應商或第三方提供驗證服務的，企業(yè)應當對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據或報告的適用性和符合性進行審核、批準”。這部分內容在新修訂藥品GMP中沒有相關描述。目前制藥企業(yè)和第三方進行合作的現(xiàn)象非常普遍——近幾年制藥法規(guī)進入快速發(fā)展期，很多藥企選擇和第三方公司合作，全面提升自身質量體系。需要注意的是，供應商或第三方執(zhí)行確認與驗證活動，需要開展其工作職能所需的教育和培訓。
　　第五章確認 本章提到企業(yè)應當提供滿足用戶需求的“新的或改造的廠房、設施、設備”。
　　設計確認 設計確認（DQ）是供應商設計文件和用戶需求說明的對比。
　　安裝確認 安裝確認（IQ）針對“新的或改造的廠房、設施、設備”，在實施過程中需要同時根據用戶需求和設計確認中的技術要求對相關系統(tǒng)進行確認。
　　運行確認 運行確認（OQ）應考慮設備運行的上下限，必要時選擇“zui差條件”。另外，應該在OQ完成后建立操作、清潔、維護等操作規(guī)程。
　　性能確認 性能確認（PQ）應在安裝確認和運行確認成功完成之后進行。在某些情況下，可考慮將性能確認和運行確認或工藝驗證結合進行。如果制藥企業(yè)選擇這種方法，應有充分的說明。另外，性能確認過程的取樣頻率需要評估，也應引起企業(yè)的重視。
　

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第六章工藝驗證 本章著重強調了關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、質量風險管理、持續(xù)工藝確認、統(tǒng)計工具及產品和工藝知識的理解及更新。
　　本章提到“企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新”，這些規(guī)定是新修訂藥品GMP中沒有的內容，而如何確定產品的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)對藥企同樣重要?？赡苡绊懏a品質量的關鍵質量屬性可以從鑒別、物化性質、性狀、含量、純度、粒度、微生物限度、晶型等方面考慮。工藝參數(shù)分為關鍵參數(shù)、非關鍵參數(shù)、重要參數(shù)以及非重要參數(shù)，企業(yè)應分級管理。
　　本章強調了知識管理在制藥企業(yè)的應用，因此企業(yè)同樣面臨知識管理帶來的挑戰(zhàn)。
　　持續(xù)工藝確認 持續(xù)工藝確認是新的概念，是指在產品生命周期理論下，在商業(yè)化生產階段開展的確保工藝始終處于受控狀態(tài)的活動。持續(xù)改進知識系統(tǒng)的概念對于生命周期工藝驗證計劃很重要。
　　企業(yè)應加強統(tǒng)計工具、趨勢分析等方面的培訓，并建立持續(xù)工藝確認文件、持續(xù)工藝確認策略并周期性地審核確認范圍和頻率。
　　同步驗證 本章節(jié)說明“在極個別情況下，允許進行同步驗證”，并提到了“如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產”。這需要制藥企業(yè)必須和藥監(jiān)部門討論，獲得允許后才能同步驗證。這是專指工藝的。
　　第七章運輸確認 運輸確認是新的要求。企業(yè)應該考慮是否存在需要進行運輸確認的產品。藥品的運輸方法應基于風險，同時根據業(yè)務需求，包括產品穩(wěn)定性、藥政法規(guī)以及存儲要求來制定。其他可能影響運輸方法的因素還包括質量體系、預防性維護與校準需求，以及可能提供另外的保護性包裝等。
　　第八章清潔驗證 本章對清潔驗證的要求相對新修訂藥品GMP來說有較大的變化，如活性成分限度的計算在新修訂《確認與驗證》附錄中借鑒了歐盟的有關要求，引入了考慮活性成分毒理試驗數(shù)據或毒理學文件資料對限度進行評估、計算的考慮。毒理方法的應用可以參考其他的法規(guī)和指南，比如歐盟在2014年11月發(fā)布的《在共用設施生產不同藥品使用風險辨識建立健康暴露限度指南》。
　　清潔驗證的執(zhí)行次數(shù)和工藝驗證類似，若前期清潔方法過程中有大量的數(shù)據和知識積累，經過風險評估，可適當減少清潔驗證的次數(shù)。在進行工藝和產品設計時，要充分考慮清潔的要求，采用污染物排放量少的工藝技術和設備。生產設備的設計應便于*清潔，清潔工藝的設計要便于達到預期的目的，盡可能降低污染和交叉污染的風險。
　　第九章再確認和再驗證 再確認和再驗證應充分考慮質量風險管理的應用。再確認和再驗證實施前應首先設定需求標準，經過差距分析找出設備或系統(tǒng)的差距，如果設備或系統(tǒng)不再符合現(xiàn)有要求，可以在設備或系統(tǒng)的改造后進行變更性再驗證；如果設備或系統(tǒng)沒有異常情況，可以進行周期性再確認或再驗證。
　　第十章術語 本章對11個術語進行了說明，包含了對關鍵質量屬性、工藝驗證、模擬產品、清潔驗證、zui差條件等的解釋。
　　

挑戰(zhàn)來臨
　　總體來說，新修訂《確認與驗證》附錄的頒布對我國制藥行業(yè)提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在：
　　1.將確認和驗證的范圍擴展至產品全生命周期，需要企業(yè)在產品生命周期內建立確認和驗證體系。
　　2.對制藥質量體系提出更高的要求。本附錄涉及了知識管理、人員培訓、變更、偏差、糾正和預防措施等諸多關鍵質量要素。
　　3.強調質量風險管理在確認和驗證中的有效應用。質量風險管理對制藥行業(yè)來說已不算陌生，但如何有效應用仍是一個需要企業(yè)認真對待的問題。
　　4.強調驗證體系文件的完整性。確認和驗證文件不是獨立存在的，制藥企業(yè)應形成完善的驗證體系和驗證體系，以保證相關的確認和驗證文件的完整性。
　　5.在生命周期內維護驗證狀態(tài)也至關重要，尤其是涉及影響產品質量的設施、設備、工藝、方法等。
　　綜上，新修訂《確認與驗證》附錄的頒布，顯示了中國正在通過法規(guī)拉近國內制藥企業(yè)同歐美等發(fā)達國家和地區(qū)的差距。GMP對確認和驗證的要求將越來越嚴格，勢必將帶來新一輪的確認和驗證高潮。已經通過GMP認證的企業(yè)同樣需要完善其驗證體系，尤其是生命周期理念的引入。工藝驗證、清潔驗證、運輸確認等幾個變化較大的地方需要引起重視。如今距離CFDA確認和驗證附錄實施還有不到6個月的時間，充分利用這段時間來切實提升企業(yè)對確認和驗證的認識，是制藥企業(yè)應該重視并落實的重要工作。